１９４２年１１月，宋美龄在孔令伟的陪伴下飞抵美国，开始了长达７个月的美国之行，足迹遍及美国多个州并且访问了加拿大。她此次美国之行的初衷是治病。１９３７年宋美龄视察抗日战场时造成了严重的肋骨和后背损伤，当时在敌人猛烈的炮火下，她乘坐一辆防弹轿车奔赴战争前线进行慰问，不幸的是在路上一个轮胎突然爆裂，车子倾覆，宋美龄被甩到车外，肋骨折断，脊骨折伤，并且造成了轻微的脑震荡。由于神经压迫使她的后背非常难受。因此，１９４２年，宋美龄访美时身体极度虚弱，并且由于失眠还引发了神经衰弱，另外荨麻疹和智齿也困扰着这位第一夫人。
除了看病之外，争取美国的援助也是宋美龄赴美的原因之一。临行前蒋介石对她的训示是：“语意切不可使听众觉有训示之意，亦不宜有强求之意，只应以友邦地位陈述意见，以备其检讨和采择。”可见，１９４２年宋美龄美国之行不仅仅是医治身体疾患，还肩负着游说盟国，声张中国抗战的成就，以争得外援的重大的外交使命。
宋美龄赴美期间同美国各界人士，包括美国总统、政界人士、社会名流、新闻媒体、好莱坞巨星和美国普通民众等进行了广泛的接触和交流。在美国各地，宋美龄通过演讲广泛宣传中国的抗日决心，中国战区对于世界反法西斯战争的重要性，呼吁美国政府加强对华战争援助。宋美龄在美国的活动大大推动了中国与美国政府和民间的交往，让美国各界开始重新评估并重视中国在反法西斯战争中的地位和作用，也加快了美国对中国战争援助的决策以及实施。与此同时，宋美龄还以其特殊的政治地位、美貌、智慧和才华，在美国各地民众当中掀起了一股“宋美龄旋风”。
宋美龄在美国访问期间，美国总统罗斯福和夫人对她进行了高规格的接待。宋美龄到达美国的第二天，罗斯福的夫人埃利诺就亲自前往她的住处探望，并把宋美龄视为好友般亲切款待。罗斯福夫妇先后邀请宋美龄在白宫以及他们的私宅海德公园小住，并陪同宋美龄出席国会演说和新闻发布会。据说，这在美国外交史上是第一次。与美国总统和夫人的亲密的私人关系，扩大了宋美龄访美的影响力，使得她的美国之行受到了全世界的瞩目。罗斯福总统夫人在公开场合向美国高层介绍这位中国的第一夫人，此外，还为宋美龄专门在白宫前的草坪举行记者招待会，出席的各国记者多达１７０人。
宋美龄和罗斯福夫人在一起
１９４２年初，中国的抗战进入最为艰难的时候，因此迫切需要美国、苏联和英国等盟国给予更多的经济支持和军事援助。然而，当时美国对中国的一些援助远远不能满足中国抗日战场的需要。据陈香梅转述当时美国援华空军“飞虎队”队长陈纳德将军的夫人话来讲，“有时美国飞机运来物资，但真正需要的东西不多，有时候运来一些什么球鞋啊，罐头什么，看到这些可以说是欲哭无泪，很可怜的。”
不仅如此，以美国为首的盟军多次召开的高级首脑会议均把蒋介石排除在外，中国也未能参加盟军参谋长联席会议和盟军军火分配委员会，盟军对中国战区的忽视是中国战区战争形势僵持难下，迟迟未能扭转的重要原因。对此，蒋介石对盟国的态度十分不满。
当时的美国总统罗斯福为了安抚蒋介石，曾专门指派威尔基以总统私人代表的身份访华。威尔基与蒋介石夫妇进行了一系列会谈，并指出，在当时美国的政治制度下，要转变美国政府目前的对华援助的政策，必须要设法影响并且引导美国的公众舆论对中国战区的关注。在当时美国国内，上到高官议员，公司老板，主流媒体，下到普通百姓既不太了解中国抗日战争对于世界反法西斯战争的重要性，也不清楚中国抗战的危机、巨大的牺牲以及战争物资的极度缺乏。威尔基建议宋美龄能够去作美国人民的工作。“我是多么坚决地相信，让我的同胞了解亚洲的问题和亚洲人民的观点是非常重要的……必须从这个地区派出一个有智慧、有口才和有道义力量的人来进行帮助……”威尔基相信宋美龄必将成为一位“十全十美的大使”。
威尔基不仅说服了蒋介石夫妇，而且还通过美国广播电台向美国人民对他的中国之行做了详细和生动的说明。据说，那次广播对美国社会引发了极大的震动，其影响仅次于罗斯福总统的“炉边谈话”。纽约先驱论坛报在威尔基发表广播的第二天的报道中称：“威尔基先生宣传的是一个崇高的真理，既牵涉到美国在世界上的责任，也牵涉到美国在国内的责任。”威尔基的广播引发了美国公众对中国抗战的极大关注，也为宋美龄访问美国起到了很好的铺垫作用。
在美国期间，宋美龄最重要的一次外交活动应该是她在美国国会的一场演讲。通过这次演说宣传了中国军民艰苦卓绝的斗争和为世界反法西斯战争所作出的巨大贡献，赢得美国国会议员热烈的掌声，一时佳评如潮，宋美龄也成为第一位在美国国会演讲的中国人！
１９４３年宋美龄在美国国会演讲
当宋美龄的国会演讲结束时，罗斯福总统夫人在热烈的掌声中走上讲台，把她拥入怀中，当场赞誉宋美龄是“中国女性在美国国会讲台上发表演讲的第一人”。当天美国媒体报道称：“罗斯福夫人称赞宋美龄的演说‘不仅盛极一时，抑且举世无双’，‘当我看到蒋夫人身着中国服装，沿着阶梯走向讲台，被四周站立的人群包围时，我不得不为她的成就而感到荣幸之至。当她演讲时，她俨然是一位抗战斗士！’”。美国众议院外交委员会主席勃罗姆说：“宋美龄演讲时态度之优雅，揭示世界局势之透彻，运用英语之流利灵巧，不但使每一听众能了解其意义，且能与其抱取同一见解，莅美外宾之影响美国民众者，从无若蒋夫人之甚！”参议员凡登堡被宋美龄的演说感动得流下眼泪，他在接受媒体参访时说：“宋美龄在参议院之即席演讲，为本人列席国会１７年以来最佳之演讲词，预料国会必能实际援华，不徒以空言塞责。”
３月６日，宋美龄由美国战时海军妇女辅助团团长、前威斯里安学院院长麦克菲女士陪同回母校访问。３月７日，宋美龄在威斯里安学院校友会向全体师生发表演说，同时由美国广播电台向全国广播。３月１９日，宋美龄抵达芝加哥，芝加哥市市长向她赠送金钥匙。３月２２日，在芝加哥体育场，宋美龄对２７０００多名来宾发表演讲，呼吁拥护罗斯福总统倡导的“四大自由”，并声明中国将为世界文明抗战到底。３月３１日，宋美龄还在洛杉矶市政厅发表演讲。
在此期间，加拿大总督也专程赶赴美国去会见宋美龄，并邀请她赴加拿大。４月１４日，宋美龄从纽约奔赴加拿大首都渥太华，对其进行了３天的访问。４月１６日，宋美龄在加拿大国会发表演说。从加拿大返回纽约后，宋美龄三度访问白宫。６月２５日，宋美龄前往乔治亚州接受母校威斯里安学院颁发的荣誉博士学位，并代表宋蔼龄、宋庆龄接受该大学的荣誉博士学位。
１９４３年４月４日，宋美龄在好莱坞露天广场向３万听众发表演讲，这是其访美期间对美国民众最为重要的一次演讲，她呼吁美国民众支持中国抗战。为中国人所熟知的好莱坞著名影星如英格丽·褒曼、凯瑟琳·赫本、亨利·方达、秀兰·邓波等都在当天拜访了宋美龄，表达了她们对中国抗战的支持。在交
谈中，宋美龄对好莱坞电影非常熟悉，如数家珍，不但使影星惊喜，宋美龄在好莱坞露天广场演讲时的盛况亦使影视记者大为佩服。
宋美龄的这次演说通过美国的四大广播网现场直播，并被全美各大报纸全文刊载，在美国公众中间引起了强烈的反响。美国各界名流通过不同途径向宋美龄致敬或邀请宋美龄前去观光、演讲，据说宋美龄每天收到邀请函多达三四千封。美国各界报纸杂志纷纷发表社论和评论，累计多达３０００余篇。
宋美龄的美国之行，盛况空前，她高雅的气质、极富煽动性的演说打动了美国人民，得到了美国人民对中国抗战的同情和热情支持，也影响了美国对华政策。宋美龄在美国辛勤奔波，而此时远在国内的蒋介石时刻牵挂着她，他知道妻子为了抗战的胜利，不惜拖着虚弱的身体到美国四处讲演。蒋介石的日记中，有很多记录了宋美龄在美期间他的心情，真可谓“患难见真情”。在１９４３年３月２日的日记中，有这样一段：“余妻昨日在纽约市政厅演讲几至晕厥，其身心之疲乏与精神之愤懑可想而知。此余之审事不周，任其单身前往苦斗之过也。但深信其结果于国家前途必有良效也。”
１９４３年６月２９日，宋美龄离开美国，７月４日抵达重庆。宋美龄长达７个月的访美活动中，除为中国争得美国政府的官方经济援助外，还受到了数额不菲的私人捐款。在该美期间，中国驻纽约领事在福尔多阿斯杜利亚旅馆招待宋美龄，应邀参加的在美华侨华人及美国各界社会名流和劳工界领袖达千余人。其中包括纽约州长杜威、纽约市市长拉加第亚、金融家摩根和新闻大亨卢斯夫妇。在随后出席波士顿民众欢迎会上，大会向宋美龄捐赠了１８０００美元的支票用于中国的保育儿童资金。波士顿市市长赠给宋美龄一张支票，以救济抗战中的中国孤儿；好莱坞的明星们向宋美龄捐献６千美元，美国荣誉会南加省分会赠献１千美元，波士顿华侨抗日救援会一次就捐赠法币３０万；芝加哥各侨团捐赠美金６８０００元，法币２万元；旧金山１６人组成的募捐团一日募得法币２３万元，其余团体及个人捐２万余美元，法币３５．３万元；１９４２年底，美国对华救济联合会收到的捐款总额就达到了１７００万美元。
宋美龄访美的成功，极大地鼓舞了处在艰难抗战中的中国军民。中国共｜｜产党主办的新华日报也为此专门发表评论：“她为国家为民族赢得了无限的光荣盛誉，使中国六年抗战，为世界和平和民主而奋斗的光辉战绩，在国际之间更加显著，国际地位因此高扬，外援因此广泛地开展，直接有助于中国的抗战，有助于中国与盟邦的相互了解。这些功绩，对抗战的帮助是不可计量的。”
